原標(biāo)題：基因突變會(huì)導(dǎo)致脊柱發(fā)育異常

來(lái)源：健康報(bào)

原標(biāo)題：基因突變會(huì)導(dǎo)致脊柱發(fā)育異常

來(lái)源：健康報(bào)

本報(bào)訊 （通訊員吳南 陳恔 干玎竹 特約記者段文利）一項(xiàng)新研究首次發(fā)現(xiàn)調(diào)控骨骼發(fā)育的核心基因SOX9中的TAM結(jié)構(gòu)域變異會(huì)導(dǎo)致脊柱發(fā)育異常，解析了骨骼發(fā)育不良和脊柱側(cè)凸的新機(jī)制，為骨骼發(fā)育不良等疾病的早期預(yù)警和早期診療提供了重要依據(jù)。

該研究由北京協(xié)和醫(yī)院骨科主任仉建國(guó)教授、副主任吳南教授團(tuán)隊(duì)，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院團(tuán)隊(duì)，以及美國(guó)德克薩斯大學(xué)、南加利福尼亞大學(xué)團(tuán)隊(duì)合作完成，相關(guān)研究文章近日發(fā)表在《美國(guó)科學(xué)院學(xué)報(bào)》上。

全球約3%的青少年被脊柱側(cè)凸困擾。有研究顯示，超過(guò)60%的人會(huì)發(fā)生退變性脊柱側(cè)凸。傳統(tǒng)治療手段大多依賴支具矯正或手術(shù)，但因病因不明常常導(dǎo)致治標(biāo)不治本。如果把人體骨骼比作高樓大廈，SOX9基因就是負(fù)責(zé)繪制設(shè)計(jì)圖紙的總工程師，指導(dǎo)胎兒時(shí)期椎骨、肋骨的形態(tài)構(gòu)建，以及成年后骨骼結(jié)構(gòu)的維護(hù)。SOX9基因包含3個(gè)重要功能域，其中DIM和HMG兩個(gè)功能域的突變常導(dǎo)致嚴(yán)重骨骼發(fā)育不良。但科學(xué)家卻發(fā)現(xiàn)，多數(shù)嚴(yán)重骨骼畸形的患者沒(méi)有明顯的基因異常，仿佛“設(shè)計(jì)圖紙看似完整，建筑卻悄然傾斜”。是否有某些細(xì)微的基因變異被忽視了？

對(duì)此，該研究團(tuán)隊(duì)分析了424名先天性脊柱側(cè)凸患者的基因數(shù)據(jù)，鑒定出4種SOX9基因致病性相關(guān)變異。結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，TAM結(jié)構(gòu)域中的突變（p.Gly276Cys）可能與輕型的骨骼畸形有關(guān)。

為證實(shí)這一猜想，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了同樣變異的小鼠模型。結(jié)果顯示，攜帶TAM結(jié)構(gòu)域突變的小鼠在出生時(shí)骨骼正常，但成長(zhǎng)的過(guò)程中逐漸出現(xiàn)尾巴彎曲、胸廓異常、脊柱側(cè)凸，成年后43%自發(fā)形成脊柱側(cè)彎，與人類“彎肢發(fā)育不良綜合征”癥狀一致。

研究人員表示，這提示TAM結(jié)構(gòu)域中的基因突變不僅導(dǎo)致廣泛的骨骼發(fā)育不良，也可導(dǎo)致中軸骨的骨骼畸形，這也解釋了部分患者幼年沒(méi)有癥狀，青春期骨骼快速生長(zhǎng)時(shí)才發(fā)病的情況。

團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TAM結(jié)構(gòu)域如同SOX9的“保質(zhì)期標(biāo)簽”。正常標(biāo)簽確保蛋白質(zhì)穩(wěn)定工作數(shù)小時(shí)，而變異標(biāo)簽讓蛋白質(zhì)“提前過(guò)期”。這導(dǎo)致軟骨細(xì)胞無(wú)法正常分泌膠原蛋白、彈性纖維等“骨骼建材”，脊柱的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)逐漸崩塌。研究還發(fā)現(xiàn)，TAM結(jié)構(gòu)域變異會(huì)減少關(guān)鍵信號(hào)分子ADGRG6的表達(dá)，而該分子正是維持脊柱對(duì)齊的“隱形支架”。

傳統(tǒng)認(rèn)知認(rèn)為SOX9變異必然導(dǎo)致嚴(yán)重的先天畸形，而該研究發(fā)現(xiàn)的TAM結(jié)構(gòu)域突變則展現(xiàn)了“溫和”但持久的破壞模式，提示TAM結(jié)構(gòu)域突變?cè)诔扇思怪伟l(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色，為解析成人脊柱畸形的致病機(jī)理提供了新的思路。

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