原標(biāo)題：自閉癥與腸道問題有關(guān)？中國科學(xué)家團(tuán)隊(duì)有新發(fā)現(xiàn)

來源：新華社

首發(fā)：4月8日《新華每日電訊》新華關(guān)注

作者：新華每日電訊記者李斌、林苗苗

由于個(gè)體差異大，病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確，孤獨(dú)癥（即自閉癥）被國際學(xué)術(shù)期刊《Science》列為全球最前沿的125個(gè)科學(xué)問題之一。

語言交流和社會(huì)交往能力受損、重復(fù)刻板行為、興趣狹窄……每一個(gè)孤獨(dú)癥患者的背后，是對(duì)這一疑難雜癥的頑強(qiáng)抗?fàn)帯?/p>

抗?fàn)幍牟粌H是一個(gè)個(gè)普通家庭，還有各國科學(xué)家——腸道菌群失調(diào)或與孤獨(dú)癥的發(fā)病有關(guān)，是當(dāng)前研究中的一派觀點(diǎn)。

不久前，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院和中國科學(xué)院北京基因組研究所研究團(tuán)隊(duì)，在國際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)進(jìn)展》上發(fā)表論文指出，孤獨(dú)癥兒童腸道菌群失衡，導(dǎo)致其腸道解毒功能受損和機(jī)體毒素蓄積，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體功能障礙，這或與孤獨(dú)癥的發(fā)病原因有關(guān)。

這一研究成果是怎樣發(fā)現(xiàn)的？腸道菌群失衡“致病”新機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，有著怎樣的意義？在孤獨(dú)癥的治療上給人以怎樣的啟示和可能？帶著一系列問題，新華每日電訊記者深入采訪了權(quán)威專家。

孤獨(dú)癥兒童腸道菌群存在明顯缺陷

孤獨(dú)癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）是一類復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙，患者常見智力障礙、語言發(fā)育障礙、胃腸道問題、睡眠障礙和癲癇等癥狀。

近年來，在孤獨(dú)癥、阿爾茨海默癥、抑郁癥等疾病研究領(lǐng)域，一個(gè)較前沿的方向是將發(fā)病原因聚焦在“腦－腸軸”的影響機(jī)制，探索腸道菌群對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的影響。研究發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥兒童的腸道菌群通常失調(diào)，但腸道菌群失調(diào)和孤獨(dú)癥是怎樣的因果關(guān)系？腸道菌群如何參與孤獨(dú)癥的發(fā)病機(jī)制？一系列問題亟待探索。

2歲半時(shí)被確診為孤獨(dú)癥的丁丁，有敲頭、打人等嚴(yán)重自傷和傷人行為，在腸絞痛時(shí)表現(xiàn)得最為嚴(yán)重。北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)生物信息學(xué)系副教授王娟介紹，經(jīng)過兩年的腸道調(diào)整，丁丁目前能夠在幼兒園普通班獨(dú)立上學(xué)了。

王娟認(rèn)為，腸道就像人體健康的守護(hù)屏障，健康的腸道菌群能分解毒素，保護(hù)線粒體功能免受損傷。失衡的腸道菌群因?yàn)椴荒苡行Х纸庖恍┒舅?，使得線粒體功能受損。王娟團(tuán)隊(duì)與中國科學(xué)院北京基因組研究所副研究員康禹團(tuán)隊(duì)近期合作的研究發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥兒童腸道菌群在解毒酶和通路方面有明顯缺陷。

研究人員發(fā)現(xiàn)，環(huán)境毒素暴露是孤獨(dú)癥致病的重要環(huán)境因素。腸道菌群對(duì)人體來說是一道重要的解毒屏障。孤獨(dú)癥兒童腸道菌群解毒功能的降低，可以導(dǎo)致其對(duì)環(huán)境毒素暴露更敏感，毒素蓄積進(jìn)入血液，損傷細(xì)胞的線粒體功能，進(jìn)而導(dǎo)致孤獨(dú)癥的相關(guān)癥狀?；純后w內(nèi)的解毒酶越少，線粒體功能紊亂的標(biāo)志物檢出越多，患兒表現(xiàn)出的孤獨(dú)癥癥狀越嚴(yán)重。

宏基因組測(cè)序研究開啟新方向

宏基因組也稱微生物環(huán)境基因組，是指環(huán)境中全部微小生物遺傳物質(zhì)的總和，也有“人類第二基因組之稱”。目前一些研究發(fā)現(xiàn)，除了單基因遺傳病，其他大部分疾病都能在宏基因組方面找到異常。

王娟、康禹等人的研究基于宏基因組測(cè)序開展，研究團(tuán)隊(duì)招募了39名孤獨(dú)癥兒童，以及3至8歲年齡性別相匹配的40名對(duì)照組兒童，對(duì)這79份腸道菌群樣本進(jìn)行了采樣和宏基因組測(cè)序。

王娟介紹，即使在健康人群中，腸道菌群也在不同個(gè)體間存在高度異質(zhì)性，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種新型的宏基因組分析策略——“類配對(duì)分析法”，將具有相似代謝背景的孤獨(dú)癥組和對(duì)照組個(gè)體一一配對(duì)。這種配對(duì)分析方法，類似于基因研究中的雙胞胎分析（twins study），降低了個(gè)體之間飲食、遺傳因素導(dǎo)致的腸道菌群差異。分析發(fā)現(xiàn)，在孤獨(dú)癥兒童中腸道菌群解毒功能受損，解毒酶缺乏。

研究者定量測(cè)量了兩組兒童的尿液有機(jī)酸濃度，并將該濃度與腸道微生物解毒酶做了相關(guān)性分析。結(jié)果顯示，一些線粒體標(biāo)記物與孤獨(dú)癥兒童腸道微生物解毒酶呈顯著負(fù)相關(guān)，因此認(rèn)為腸道微生物解毒酶與線粒體保護(hù)、解毒功能有關(guān)。在孤獨(dú)癥中，腸道菌群解毒功能的缺失，可能影響機(jī)體的線粒體功能，而線粒體功能受損被證實(shí)是主要的生理功能障礙。

“此前流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，毒素暴露是孤獨(dú)癥的一個(gè)主要環(huán)境因素，孤獨(dú)癥兒童腸道解毒功能受損解釋了為什么孤獨(dú)癥患者對(duì)毒素暴露更敏感，以及腸道菌群是如何參與孤獨(dú)癥的發(fā)病機(jī)制?！蓖蹙暾f，基于解毒酶的診斷模型，對(duì)孤獨(dú)癥具有較好的診斷效果，這一發(fā)現(xiàn)可能為孤獨(dú)癥的研究和干預(yù)策略提供新的方向。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院主任醫(yī)師、教授李斐認(rèn)為，王娟教授課題組的研究基于孤獨(dú)癥人群的宏基因組數(shù)據(jù)，采用全新的分析策略，研究發(fā)現(xiàn)解毒酶的診斷模型可將孤獨(dú)癥個(gè)體與對(duì)照組準(zhǔn)確區(qū)分開，并進(jìn)一步揭示腸道菌群毒素累積和線粒體功能障礙參與孤獨(dú)癥發(fā)病的一種可能的新機(jī)制。

多方努力探究孤獨(dú)癥未解之謎

王娟對(duì)孤獨(dú)癥的研究，與自身的經(jīng)歷密不可分。

2007年底，王娟的兒子出生了，孩子虎頭虎腦，很是可愛。在孩子2歲之前，聰明伶俐，學(xué)什么都快。7個(gè)月就能叫媽媽、爸爸。1周歲的時(shí)候去照相，可以按照指令擺各種姿勢(shì)。

然而，到了2歲半，王娟開始發(fā)覺有些不對(duì)勁，孩子開始有一些重復(fù)刻板行為，喜歡對(duì)著空氣用手指畫圈，語言能力、社交能力都出現(xiàn)倒退，去醫(yī)院卻查不出原因。2011年，兒子在北京大學(xué)第六醫(yī)院被診斷為孤獨(dú)癥，只能通過行為學(xué)干預(yù)的方式進(jìn)行訓(xùn)練。從2014年起，王娟就把研究重心轉(zhuǎn)向了孤獨(dú)癥方向，在基因因素之外，王娟更關(guān)心環(huán)境因素的影響。

2016年，在知名神經(jīng)生理學(xué)家韓濟(jì)生院士的主持下，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部孤獨(dú)癥研究中心成立，中心整合了校本部、醫(yī)學(xué)部及臨床醫(yī)院等十余家單位資源，學(xué)科覆蓋神經(jīng)科學(xué)、精神病學(xué)、婦幼保健學(xué)、遺傳學(xué)、生物信息學(xué)、生殖醫(yī)學(xué)、流行病學(xué)、藥學(xué)，致力于孤獨(dú)癥的預(yù)防、診斷與康復(fù)，是國內(nèi)率先從生物醫(yī)學(xué)角度建立的孤獨(dú)癥研究中心。目前，王娟是該研究中心秘書長。

孤獨(dú)癥作為一種復(fù)雜的發(fā)育障礙，一直以來病因并不十分明確。盡管通常認(rèn)為遺傳因素起主導(dǎo)作用，但因受多個(gè)基因突變的影響，僅從人類基因測(cè)序方面對(duì)孤獨(dú)癥發(fā)病進(jìn)行追蹤解釋并不容易。例如，同卵雙胞胎的孤獨(dú)癥共同發(fā)病率約為80％到90％，但遺傳因素到底起多大作用，以及與環(huán)境因素如何相互作用，仍存在較大爭(zhēng)議。目前已找到明確的基因突變點(diǎn)位的孤獨(dú)癥患者仍屬少數(shù)，孤獨(dú)癥的病因之謎仍然有待進(jìn)一步破解。

專家建議關(guān)注患兒腸道營養(yǎng)護(hù)理

值得注意的是，從全球來看，孤獨(dú)癥發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。大部分孤獨(dú)癥患兒伴有不同程度智力發(fā)育落后，給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。

一項(xiàng)重慶市的孤獨(dú)癥兒童疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，孤獨(dú)癥兒童康復(fù)訓(xùn)練費(fèi)用與藥物治療總費(fèi)用占家庭總收入的75％。黑龍江省2016年調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，孤獨(dú)癥兒童康復(fù)治療總費(fèi)用達(dá)到每年6.44萬元。如果能夠得到早期的診斷和治療，將極大地幫助癥狀改善。

康禹認(rèn)為，從發(fā)病機(jī)制來說，孤獨(dú)癥不是單純的精神疾病，是神經(jīng)和生理異常導(dǎo)致的發(fā)育障礙，其中重要的環(huán)境因素之一就是毒素代謝。她希望在治療手段上，未來能探索以生物醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，矯正患者神經(jīng)生理障礙的對(duì)因治療，例如修復(fù)腸道的解毒功能，為孤獨(dú)癥的治療提供新思路。

在對(duì)孤獨(dú)癥和其他疾病的營養(yǎng)護(hù)理上，未來也有更多的探索空間。比如，孤獨(dú)癥患兒腸道內(nèi)和正常人相比多糖含量更高，單糖含量低，這可能會(huì)對(duì)腸道菌群的類型產(chǎn)生影響。因此，在營養(yǎng)護(hù)理方面，還有待進(jìn)一步研究和精細(xì)化。

“家長和醫(yī)生應(yīng)及時(shí)關(guān)注患兒的胃腸道疾病，幫助緩解生理不適，糾正消化吸收障礙，進(jìn)而提高學(xué)習(xí)和生活能力?！蓖蹙杲ㄗh。

不過，王娟認(rèn)為，腸道菌群的形成機(jī)制復(fù)雜，個(gè)體之間差異顯著，調(diào)節(jié)腸道菌群并不容易，因此，當(dāng)前研究并不支持靠簡(jiǎn)單補(bǔ)充市面上的益生菌保健品等對(duì)孤獨(dú)癥起到防治作用的觀點(diǎn)，患兒家長還需理性解讀科研進(jìn)展。

[責(zé)任編輯：楊凡、崔中連]

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