原標(biāo)題：載藥囊泡免疫療法治療惡性腫瘤在山東開展應(yīng)用

來源：大眾報(bào)業(yè)·大眾日報(bào)客戶端

原標(biāo)題：載藥囊泡免疫療法治療惡性腫瘤在山東開展應(yīng)用

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2月14日，一項(xiàng)已在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院開展臨床應(yīng)用的腫瘤免疫治療方法，其背后機(jī)制被科學(xué)家進(jìn)一步驗(yàn)證，為這一技術(shù)在臨床上的使用和優(yōu)化，提供了更科學(xué)的依據(jù)。

據(jù)了解，這項(xiàng)研究由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院博士生導(dǎo)師，中國免疫學(xué)會(huì)副理事長兼秘書長，中國免疫學(xué)會(huì)腫瘤免疫專業(yè)委員會(huì)主任委員黃波團(tuán)隊(duì)完成，成果刊載在中國科技期刊卓越行動(dòng)計(jì)劃領(lǐng)軍期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）雜志，影響因子高達(dá)38分。該論文進(jìn)一步闡明了載藥囊泡腫瘤免疫療法作為新型抗腫瘤免疫治療技術(shù)的基本原理，為其臨床應(yīng)用進(jìn)一步提供理論基礎(chǔ)的同時(shí)，對其治療方案的優(yōu)化也予以科學(xué)支持，能助推我國科學(xué)家提高對全球熱點(diǎn)的細(xì)胞外囊泡研究和轉(zhuǎn)化速度，推動(dòng)這一學(xué)科在中國的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。

囊泡（Microparticles）是細(xì)胞骨架發(fā)生改變，由細(xì)胞膜包裹細(xì)胞內(nèi)容物以“出芽”的方式釋放到細(xì)胞外、大小介于100~1000納米的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)。利用囊泡的載體特征，黃波研究團(tuán)隊(duì)10年前即自主成功研發(fā)出“載藥囊泡腫瘤免疫療法”（drug-loadedtumormicroparticleimmunotherapeutics，以下簡稱“DTMI療法”），通過重塑患者免疫微環(huán)境，靶向殺傷腫瘤細(xì)胞。截至目前，該療法已在山東省完成基礎(chǔ)研究、臨床試驗(yàn)等工作，并已應(yīng)用于多種惡性腫瘤及其引發(fā)的癌性胸腹腔積液的治療，助力山東省腫瘤治療水平的提高。

這意味著，在細(xì)胞外囊泡應(yīng)用于疾病治療的產(chǎn)業(yè)化賽道上，中國科學(xué)家已率先完成這一生物技術(shù)的基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化，并啟動(dòng)其產(chǎn)業(yè)化，將這項(xiàng)具有原始創(chuàng)新能力的生物技術(shù)應(yīng)用于惡性腫瘤這一疑難雜癥的治療，為中國臨床界提供了一項(xiàng)新的治療方案。

載藥囊泡的免疫“秘密”

根據(jù)查新研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前黃波團(tuán)隊(duì)針對載藥囊泡的基礎(chǔ)和臨床研究，已成為全球?qū)W術(shù)成果最多、綜合影響因子最高的團(tuán)隊(duì)之一。

DTMI療法是一種全新的腫瘤免疫療法，對多類腫瘤都具有明確的殺傷效果，特別是針對臨床非常棘手的癌性積液，具有顯著效果，不僅能有效殺傷耐藥性的腫瘤種子細(xì)胞，還可激活抗腫瘤巨噬細(xì)胞并招募大量中性粒細(xì)胞，最終使得癌性積液得到控制。”黃波表示，但此前，團(tuán)隊(duì)針對載藥囊泡如何激活抗腫瘤巨噬細(xì)胞這一關(guān)鍵事件，背后的機(jī)制尚未解析。為此，團(tuán)隊(duì)加大科研攻關(guān)力度，最終發(fā)現(xiàn)，載藥囊泡可將促腫瘤M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為抗腫瘤M1型巨噬細(xì)胞并伴隨IFN-β釋放。機(jī)制上，載藥囊泡被巨噬細(xì)胞攝取進(jìn)入溶酶體，激活溶酶體內(nèi)P450單加氧酶系統(tǒng)，產(chǎn)生超氧陰離子，后者進(jìn)一步激活NOX2氧化系統(tǒng)，放大ROS產(chǎn)生，導(dǎo)致溶酶體pH升高。升高的pH不但觸發(fā)溶酶體內(nèi)Ca2+釋放，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子TFEB入核，上調(diào)M1型相關(guān)炎性基因的表達(dá)，而且通過募集馬達(dá)蛋白Dynein，驅(qū)動(dòng)溶酶體沿微管向細(xì)胞核移動(dòng)，進(jìn)而將藥物分子遞送至細(xì)胞核內(nèi)以激活核DNA感受器hnRNPA2B1，激發(fā)IFN-β生成信號。IFN-β信號是T細(xì)胞招募和激活的重要調(diào)控因子，可誘導(dǎo)強(qiáng)烈的CD8+T細(xì)胞應(yīng)答。活化的CD8+T細(xì)胞上調(diào)PD-1表達(dá)，采用載藥囊泡與PD-1抗體聯(lián)合治療則可以顯著提升抗腫瘤效果。這一關(guān)鍵機(jī)制的闡明，對于載藥囊泡治療臨床惡性腫瘤具有重要意義，且為載藥囊泡和PD-1抗體的聯(lián)合治療提供了理論基礎(chǔ)，是腫瘤聯(lián)合治療的一項(xiàng)突破和創(chuàng)新，將在一定程度上克服PD-1抗體適應(yīng)人群相對較少的臨床問題，造福更多患者。

細(xì)胞外囊泡的國際競逐

在惡性腫瘤治療領(lǐng)域，通過介導(dǎo)激活人體免疫系統(tǒng)，依靠自身免疫機(jī)能殺滅癌細(xì)胞和腫瘤組織的免疫療法，因副作用小、療效長而備受期待。此前，PD-1和Car-T技術(shù)等在美國和中國陸續(xù)獲批，意味著這一療法的臨床應(yīng)用和商業(yè)化，已獲得明確的政策支持。

Clinical Trails數(shù)據(jù)顯示，截至2022年3月，全球免疫治療臨床試驗(yàn)共3468項(xiàng)，主要分布于美國、歐洲大陸和中國。全球臨床試驗(yàn)總數(shù)增長約一倍，其中，中國作為新晉研發(fā)國家，隨著監(jiān)管法規(guī)和利好政策的出臺，臨床試驗(yàn)總數(shù)在過去5年增加2.6倍，全球占比提高60%，臨床試驗(yàn)數(shù)量的持續(xù)增長，也預(yù)示著未來相關(guān)上市藥物種類也將持續(xù)豐富。

細(xì)胞外囊泡作為免疫治療方法的一種，當(dāng)前在全球幾乎處于同一起跑線上，“在歐美國家，大部分產(chǎn)品的臨床研究尚處于基礎(chǔ)研究階段，少量產(chǎn)品開展一期或二期研究，”一位生物醫(yī)藥行業(yè)研究員表示，但在中國，細(xì)胞外囊泡已在疾病的診斷和治療方面，特別是在腫瘤領(lǐng)域的治療中，率先開展商業(yè)化。為此，國家已加大對這一領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)化研究支持，比如，在“十四五”期間的重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項(xiàng)等方面，均予以政策支持。細(xì)胞外囊泡也有望成為全球在生物技術(shù)方面的關(guān)鍵核心技術(shù)突破，在我國的生物技術(shù)戰(zhàn)略上，這類具有原始創(chuàng)新能力生物技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程，將為中國全面現(xiàn)代化的高質(zhì)量發(fā)展提供很好的支持。

（通訊員 陳領(lǐng) 報(bào)道）

責(zé)任編輯： 張西可

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