◎ 科技日報(bào)記者 葉青

“在動物模型方面，我國已經(jīng)成功構(gòu)建新冠肺炎感染的小鼠、猴子等動物模型，為開展藥物和疫苗的安全性、有效性評價(jià)提供了基礎(chǔ)條件。”不久前，國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制新聞發(fā)布會上透露。

近日，在鐘南山院士指導(dǎo)下，廣州醫(yī)科大學(xué)呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室趙金存教授研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合廣州海關(guān)技術(shù)中心國家生物安全檢測重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（P3實(shí)驗(yàn)室）、中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院、廣東省實(shí)驗(yàn)動物監(jiān)測所成功建立國際首個(gè)非轉(zhuǎn)基因新型冠狀病毒肺炎小鼠動物模型。同時(shí)，在廣東省3月12日召開的防控疫情新聞發(fā)布會上，廣東省科技廳透露廣州再生醫(yī)學(xué)與健康廣東省實(shí)驗(yàn)室已建立新冠病毒受體人源化ACE2小鼠動物模型。

成功構(gòu)建疾病動物模型，對攻克新冠肺炎有何意義？記者采訪了相關(guān)專家。

問題1：為何構(gòu)建疾病動物模型？意義何在？

所謂人類疾病動物模型，是指各種醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中建立的具有人類疾病模擬表現(xiàn)的動物。

“因?yàn)閭惱怼⒏星椤L(fēng)險(xiǎn)等因素，決定了我們不可以用人來進(jìn)行危險(xiǎn)性、傷害性的實(shí)驗(yàn)。而動物與人有進(jìn)化關(guān)系，存在相似之處，可由此進(jìn)行推理和判斷其在人體之中會是什么情況。”中國實(shí)驗(yàn)動物學(xué)會副理事長黃韌說，因此一般會選用合適的實(shí)驗(yàn)動物模擬人類疾病，用于研究人類疾病的發(fā)生、發(fā)展，尋找治療方法，驗(yàn)證藥物治療效果以及副作用。

黃韌特別強(qiáng)調(diào)，人類疾病動物模型，其實(shí)就是人類的替身，是人類的受難者。在科學(xué)研究方面，它不可或缺。他說：“疾病動物模型可以重現(xiàn)或揭示事物普遍性，表現(xiàn)特殊性，這是模型在科學(xué)上的真正意義。且它可減少實(shí)驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)，節(jié)約成本。一旦動物模型研發(fā)成功以后，可重復(fù)、廣泛應(yīng)用，可推廣。”

“藥物、抗體和疫苗在應(yīng)用于病人救治和人群免疫之前，都要進(jìn)行動物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，保證安全性和有效性。我們的動物模型提供了這個(gè)平臺。”趙金存接受媒體采訪時(shí)表示，建立國際首個(gè)非轉(zhuǎn)基因新型冠狀病毒肺炎小鼠動物模型，有效緩解了我國新型冠狀病毒研究中動物模型缺乏的問題，有利于我國抗病毒藥物和保護(hù)性中和抗體、疫苗的應(yīng)急體內(nèi)驗(yàn)證。此外，該模型也可用于后期新型冠狀病毒在體內(nèi)免疫應(yīng)答和致病機(jī)制的研究。

問題2：好的動物模型具有什么特點(diǎn)？如何挑選？

是否所有的動物都能成為人類疾病動物模型？

黃韌闡釋道：“首先疾病動物模型的再現(xiàn)性要好，即能再現(xiàn)所要研究的疾病，表現(xiàn)出的病因、病癥、病理至少有一方面與人類疾病相同，否則研究結(jié)果就南轅北轍了。其次選擇的動物經(jīng)濟(jì)合理，具有可操作性，復(fù)制率高。最后，疾病的造模方法必須可行。”

他以感染性疾病為例介紹，“像新冠肺炎綜合癥，必須能被新冠病毒感染致病，最重要的病理特征是呈現(xiàn)肺組織損傷，雙肺呈毛玻璃樣影像。如果動物模型其他癥狀都有，但肺部無法表現(xiàn)出影像毛玻璃樣和肺組織的病變，對于臨床研究是不理想的。”

不同疾病，對動物類型也有選擇。動物的生物學(xué)特性應(yīng)該吻合人類特點(diǎn)或者疾病特點(diǎn)。比如生殖類疾病，最佳選擇是靈長類動物，如猴子月經(jīng)周期跟人差不多，28天左右；卵子基本也是一個(gè)周期產(chǎn)生一個(gè)卵。而人的心臟大小、結(jié)構(gòu)跟豬接近，進(jìn)行心臟類疾病研究，通常首選豬。

“找到十全十美的疾病動物模型很難，重點(diǎn)是看研究目的：到底是研究病理，還是做藥物評價(jià)，還是觀察臨床癥狀等，在某些方面滿足了研究需求，才能夠說該疾病動物模型合適。”黃韌說。

問題3：現(xiàn)在哪些動物已成為人類理想的動物模型？

“其實(shí)符合科研要求的疾病動物模型很多，但理想的很少。”黃韌表示，“我更愿意把裸鼠作為理想的疾病動物模型。”

裸鼠，全身沒有毛發(fā)，皮膚皺，看起來像萎縮的“老頭兒”模樣。早在1962年，英國格拉斯醫(yī)院Grist在非近交的小鼠中偶然發(fā)現(xiàn)有個(gè)別無毛小鼠。為了尋找原因，科學(xué)家經(jīng)過一代又一代的研究接力。后來證實(shí)是由于基因突變造成的并伴有先天性胸腺發(fā)育不良，稱為裸小鼠。導(dǎo)致這種異常狀態(tài)的是一個(gè)隱性突變基因，稱為“裸基因”。直到1996年，才徹底闡明裸基因是一個(gè)單基因突變。

“持續(xù)了30多年研究，才把機(jī)理徹底弄清楚，并配套建有一套規(guī)范的動物造模和保持方法。”黃韌感嘆道，“只要基礎(chǔ)工作做得牢，應(yīng)用才有可能。可見好的疾病動物模型制作是多難，需要科學(xué)家們一起努力。”

問題4：如何理解非轉(zhuǎn)基因？

趙金存科研團(tuán)隊(duì)所建立的是國際首個(gè)非轉(zhuǎn)基因新冠肺炎小鼠動物模型。非轉(zhuǎn)基因是指什么？

“這涉及疾病動物模型的分類方法。”據(jù)黃韌介紹，實(shí)驗(yàn)動物按產(chǎn)生原因可分為自發(fā)性動物模型、人工造模動物。前者指實(shí)驗(yàn)動物不必經(jīng)人工處置，只要生下來就自然發(fā)生疾病的模型；后者指通過使用物理的、化學(xué)的和生物的致病因素，讓動物產(chǎn)生與人類疾病類似的疾病模型。“其中的生物因素包括病原微生物感染、轉(zhuǎn)基因等基因工程改造、細(xì)胞轉(zhuǎn)模、受體蛋白嵌入等非轉(zhuǎn)基因方法。”

趙金存科研團(tuán)隊(duì)采用的是受體載體轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)，把新型冠狀病毒受體直接導(dǎo)入小鼠肺內(nèi)，使小鼠易感。

問題5：從發(fā)現(xiàn)一個(gè)新病毒到有動物模型需要多長時(shí)間？

“新病毒不同，周期也不同，這和決定病毒的種類、原有工作基礎(chǔ)密切相關(guān)。”黃韌說，像流感病毒，頻繁出現(xiàn)新的亞型。因?yàn)椴《咀兓淮螅恳淮味己芸熳龀瞿Ｐ汀６滩〔《荆瑥?0世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)至今，相關(guān)領(lǐng)域還一直在努力尋找建立更合適的動物模型。

趙金存也指出，建模時(shí)間不等，有些病毒發(fā)現(xiàn)多年也還沒有動物模型。團(tuán)隊(duì)之所以能在短時(shí)間內(nèi)完成新冠肺炎小鼠動物模型，在于他們對冠狀病毒相關(guān)研究有著長期積累。

17年前的非典，國內(nèi)包括趙金存在內(nèi)的科研團(tuán)隊(duì)已對冠狀病毒進(jìn)行過研究。“這是由于過去扎實(shí)的工作基礎(chǔ)而能較快實(shí)現(xiàn)應(yīng)用的一個(gè)典型例子。新冠肺炎以后還來不來？或者像流感一樣，會不會也產(chǎn)生變形，現(xiàn)在的工作積累，今后都將發(fā)揮作用。”黃韌特別指出，“總體上，由于技術(shù)不斷進(jìn)步，學(xué)科交流與共享，制造模型的周期都會相對縮短，應(yīng)用也會加速。”

廣州再生醫(yī)學(xué)與健康廣東省實(shí)驗(yàn)室建立的新冠病毒受體人源化ACE2小鼠動物模型，采用了人源化技術(shù)。常規(guī)的人源化小鼠制作，需要半年時(shí)間拿到小鼠。“從1月31日提出方案，到3月6日人源化小鼠出生，僅用了35天。主要是加入了我們獨(dú)有的四倍體補(bǔ)償技術(shù)，制作小鼠的效率可達(dá)到30%-60%，大幅領(lǐng)先國際上報(bào)道的出生率。更重要的一點(diǎn)是，胚胎干細(xì)胞技術(shù)與四倍體補(bǔ)償技術(shù)相結(jié)合后，可以同樣快速高效制備其他人源化小鼠模型，對今后突發(fā)事件應(yīng)急攻關(guān)具有重要意義。” 實(shí)驗(yàn)室研究員吳光明介紹道。

問題6：動物模型建成之后，對疫苗研發(fā)有何幫忙？

“疾病動物模型的研究，可形容為‘以小見大’。模型要有規(guī)范或?qū)崿F(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量可控，可重復(fù)，才能反映疾病的本質(zhì)。”黃韌說，模型可用來篩選藥物，找出治療疾病的更有效藥物，開發(fā)出更有效的治療方法。

趙金存表示，目前國內(nèi)已開發(fā)多個(gè)候選疫苗，結(jié)合動物模型的成功構(gòu)建，相信不久會有突破性進(jìn)展。

來源：科技日報(bào)

編輯：張爽

審核：朱麗

終審：冷文生

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