零的突破！

——中國原研抗癌新藥出海記

本報記者 袁璐

連續(xù)好幾天，閆小軍都是這個狀態(tài)。她在等一封郵件，一封對她自己，對整個百濟神州，至關(guān)重要的郵件。

閆小軍是北京創(chuàng)新藥企——百濟神州(北京)生物科技有限公司高級副總裁，負責全球藥政事務。北京時間11月12日，F(xiàn)DA(美國食品藥品監(jiān)督管理局)曾發(fā)郵件告知她，已同意最后一份文件說明書。這意味著公司自主研發(fā)的BTK(布魯頓氏酪氨酸激酶)抑制劑澤布替尼獲批在美國上市，只待臨門一腳。

閆小軍夜不能寐，等待的就是這“最后一腳”。

屏幕，亮了一下，郵箱提示有新郵件。

“批了！”閆小軍興奮地想要大喊。她控制著有些顫抖的手指，拿出手機，用這一喜訊，叫醒了更多的同事。

5時20分，百濟神州正式對外宣布，澤布替尼，成為第一個由中國企業(yè)自主研發(fā)并獲準在美國上市的抗癌新藥。

一周之后，澤布替尼在美正式銷售，30天療程12935美元的定價與跨國藥企同類明星藥伊布替尼完全一致。

“We are the Champions”

科學家的公司

9年前，也是一個冬天的夜晚。

位于清華大學和北京大學之間的一家餐廳里，兩個男人正聊得熱火朝天。一位是美國國家科學院院士王曉東，2003年，他應邀回國組建我國科技體制改革的試驗田——北京生命科學研究所；另一位是有著10多年制藥公司管理經(jīng)驗的美國人歐雷強。

這頓飯之后，百濟神州誕生了。

王曉東和歐雷強的創(chuàng)業(yè)動議，很快就得到響應。負責澤布替尼早期研發(fā)工作的王志偉就是其中一位。“決定回國前，大家都看到中國在創(chuàng)新藥研發(fā)以及整個醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展勢頭，當時國內(nèi)化學人才人力成本也低。我們腦海里就一個想法：回來做中國自己的創(chuàng)新藥。”這位曾在國外知名藥企做過研發(fā)工作的有機合成化學博士，如此解釋當初的選擇。

“經(jīng)常有人說，我們這是‘科學家的公司’，連我也是生物學博士，還有十多位員工是各地的高考狀元。”百濟神州首席財務官梁恒說。創(chuàng)業(yè)之初，百濟神州的陣容中，有20多位來自跨國企業(yè)的管理、研發(fā)骨干；150多人的高水平、多學科研發(fā)團隊；藥檢團隊甚至超過50人——“就算是當時最知名的跨國制藥企業(yè)，也沒有如此大比例的藥檢人員。”梁恒說。

這樣的配置，團隊得以精準監(jiān)測藥物研發(fā)的每個階段，最大限度地少走彎路。

“We are the Champions”，百濟神州的研發(fā)人員經(jīng)常這樣自稱，諧音：“我們都是昌平人”。

十幾年前還是菜地的辛莊橋西，中關(guān)村生命科學園已拔地而起。包括百濟神州在內(nèi)的數(shù)千家生物醫(yī)藥企業(yè)在這里聚集。北京生命科學研究所、北京腦科學與類腦研究中心等一批國家級頂尖科研機構(gòu)也在此落地生根，“昌平人”推動著北京生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展。

“We are the Champions”不僅僅是調(diào)侃，還有“我們是冠軍”的信念。“科研人員的創(chuàng)業(yè)精神，就是既要樹立遠大的理想，又要腳踏實地，從小事做起。”王志偉說。

這不是空話，澤布替尼就是證明。

最先嗅到BTK抑制劑這一機會的人，叫汪來。這位14歲考大學，20歲攻讀博士的“神童”，如今是百濟神州高級副總裁、亞太研發(fā)負責人。

“當時全球首個上市的BTK抑制劑伊布替尼，在臨床三期的數(shù)據(jù)已經(jīng)非常不錯。”汪來回憶道。通過研究，團隊發(fā)現(xiàn)，伊布替尼是偶然開發(fā)出來的，對靶點的抑制并不完全，存在很多問題，也有很大的優(yōu)化空間——選擇性與吸收性是兩個有待提高的環(huán)節(jié)，選擇性越高，潛在副作用就越小；吸收性越好，達到同樣靶點抑制率所需的劑量就越低，能進一步減少毒性，從而增大治療窗口。

“我們的改進方向一是要把選擇性做好，二是把吸收性做好。”汪來定下的方向清楚且精準：找一個比伊布替尼更加專一、在各方面表現(xiàn)更好的化合物。

誰料，此言一出，即遭挑戰(zhàn)。業(yè)內(nèi)對伊布替尼的作用機制有多種說法，國外一些重量級研究學者認為，伊布替尼藥效給力，恰恰是因為多靶點抑制。

是堅持做一個更有專一性的BTK抑制劑？還是跟隨外部觀點，做一個不僅抑制BTK，還對其他激酶也有抑制作用的化合物？百濟神州站到路口。

最后是王曉東拍板——做專一的BTK抑制劑。

確定了方向，王志偉和同事們就忙碌起來。為了篩選出最終化合物，王志偉曾沒日沒夜地和團隊抱著儀器做出近千個化合物，進行動物實驗，甚至發(fā)明了“反向篩選”這一測試方法，將原本需要一到兩個月的試驗對照，縮短到可以按天計算。

終于，王志偉和團隊篩選出了只抑制BTK靶點的化合物，這也是百濟神州成立后研發(fā)團隊做出來的第3111個化合物，因而被命名為“BGB-3111”，也就是后來的澤布替尼。

篩選出BGB-3111后，實驗室仍需要大量化合物繼續(xù)用于動物實驗。王志偉想通過醫(yī)藥研發(fā)外包服務(CRO)解決，但對方給出了一個天文數(shù)字的報價。當時經(jīng)費不足，王志偉團隊最終決定自己解決。“逢山開路、遇水搭橋，雖然大家基本都是藥物化學出身，工藝相對沒有經(jīng)驗，但迎難而上，項目得以快速推進。”王志偉說，團隊在摸索中積累出自己的經(jīng)驗，很多成員逐漸成長為復合型人才。

Best-in-class

做全球最佳同類腫瘤藥

淋巴瘤是全球范圍內(nèi)發(fā)病率增速最快的惡性腫瘤之一，其中套細胞淋巴瘤的侵襲性較強，患者的中位生存期僅為三至四年。

澤布替尼，作為一款強效BTK抑制劑，可用于治療包括套細胞淋巴瘤在內(nèi)的多種B細胞惡性腫瘤。

通常情況下，一款新藥從項目啟動，到真正臨床給第一個病人用藥，需要三到五年。澤布替尼僅用了大約兩年零一個月。“這個進度即使不是最快，也是業(yè)界前十的速度。”王志偉說。

2014年8月，澤布替尼在澳大利亞啟動首個人體臨床試驗。

為什么去澳大利亞？“一個字，快！” 汪來說，當時處于中國藥政改革之前，新藥獲準用于臨床試驗還需要較長時間，“去澳大利亞，就是為了爭分奪秒。”

2015年的美國血液學會(ASH)年會，被汪來視為“高光時刻”。

“BGB-3111的最新數(shù)據(jù)表明它的耐受性很好，并能高度有效治療華氏巨球蛋白血癥。在循環(huán)或淋巴結(jié)淋巴細胞中完全而持久的BTK抑制效果讓它產(chǎn)生了極佳的響應率。”澳大利亞Peter MacCallum癌癥中心負責人之一Constantine Tam博士公布了對澤布替尼的一期臨床試驗結(jié)果。

這是澤布替尼首次全球亮相。Tam博士發(fā)言完畢，坐在臺下的汪來和幾百名學者一起鼓掌。這一刻，百濟神州BTK抑制劑正式進入了世界舞臺。“研究結(jié)果證明我們能夠?qū)M織當中的靶點達到百分之百的抑制，還有什么能比‘百分之百’更好嗎？”藥物的最終療效必然取決于它對靶點的抑制效果，汪來意識到，百濟神州有了一個沖擊best-in-class(最佳同類藥)的機會。

澤布替尼沖擊best-in-class的底氣，源于與伊布替尼的頭對頭臨床試驗。

試驗展開前，團隊內(nèi)部有不少反對意見。汪來說，做頭對頭試驗的主要挑戰(zhàn)在于成本和難度。比如慢性淋巴細胞白血病的頭對頭臨床試驗，入組患者樣本量大，持續(xù)用藥時間長，還需買來伊布替尼對比，成本很高。

頭對頭試驗的風險，也讓汪來背負上了極大的壓力，“本來你不做‘頭對頭’，還可以忽悠別人說我可能跟它療效差不多，或許比它好。但要是‘頭對頭’輸了，那就是一敗涂地。”

可如果連一戰(zhàn)的勇氣都沒有，還拿什么沖擊“最佳”？汪來和團隊決定放手一搏。

2017年和2018年，百濟神州先后啟動了兩項澤布替尼與伊布替尼的頭對頭Ⅲ期臨床研究，分別針對華氏巨球蛋白血癥和復發(fā)/難治型慢性淋巴細胞白血病，邁出了澤布替尼研發(fā)過程中格外引人注目的一步。

前期臨床研究中，澤布替尼不負眾望，在這兩個適應癥上均體現(xiàn)出更具優(yōu)勢的數(shù)據(jù)。比如，在針對華氏巨球蛋白血癥的一項臨床研究中，澤布替尼的VGPR(非常好的部分緩解率)高于既往報道中伊布替尼所獲得的VGPR。同時，澤布替尼耐受性良好，毒副反應少。

而在以套細胞淋巴瘤為適應癥的臨床試驗中，一位75歲的病人給汪來留下了深刻印象。剛?cè)虢M時，這位來自河南安陽的老人的情況并不樂觀。此前他已用過美羅華等多種化療藥物，效果甚微。“脖子上很大的腫塊，腹股溝十幾厘米的大腫塊，腹腔里也有大腫塊。”河南省腫瘤研究院院長宋永平回憶第一次見到老人時的情景，給老人做完全身掃描CT圖，“我當時感覺已經(jīng)沒什么希望了。”

入組后用藥三天，老人的腫塊竟然明顯消退了。“用化療或其他一些藥物消腫雖然快，但容易發(fā)生溶瘤綜合征，比如引發(fā)心臟問題，甚至腎功能衰竭。但這個病人沒有，治療效果好，副作用還低。”驚喜不已的宋永平興奮地給汪來打了一通電話。

電話另一端的汪來也難掩喜悅，“這是創(chuàng)業(yè)者最大的享受，我們的藥真的幫助了別人！”

現(xiàn)在，這位老人在家口服澤布替尼，就像管理高血壓、糖尿病等慢性病一樣管理“腫瘤”，平時，他還可以開車、旅游，像正常人一樣生活。

“Made in China”

為中國臨床試驗正名

加入百濟神州前，閆小軍已擁有近20年的藥品注冊經(jīng)驗，先后供職于三大全球知名藥企。

2015年3月10日，閆小軍記得十分清楚，那是她第一次去FDA總部開面對面會議。在醫(yī)療監(jiān)管領(lǐng)域，F(xiàn)DA出了名的嚴苛，無論藥學還是臨床的專題會議，F(xiàn)DA只給60分鐘時間，一分鐘也不會多。

為了讓準備的支持性資料更加充分，閆小軍和她的團隊聘請了顧問指導，一遍遍修改申請文件。

“我們真的是一個字一個字推敲。汪來是個特別勤奮的人，我當時讓他一遍一遍審閱，到最后他說都累得快吐了。最終FDA跟我們見面時，對我們準備的支持性資料和申請給予了很高的評價。”閆小軍說。

憑借這股子認真勁，百濟神州先后獲得了FDA授予的“快速通道”“突破性療法認定”“優(yōu)先審評”“加速批準”四項特殊審評通道，澤布替尼從研發(fā)到最后獲得FDA批準，比別的公司快很多。

這其中一個重要因素是中國臨床試驗讓FDA眼前一亮。作為百濟神州在中國的臨床試驗中心，北京大學腫瘤醫(yī)院和河南省腫瘤醫(yī)院首次接受了美國FDA的現(xiàn)場全面核查并順利通過。

北京大學腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科主任朱軍表示，2017年2月初中國二期臨床試驗項目啟動，到9月底全國14個中心完成了86例患者的入組。“這個速度是非常驚人的，這86例入組的患者全部是使用其他藥物治療沒有效果或耐藥的患者，臨床試驗結(jié)果顯示，澤布替尼的有效率超過80%，完全緩解率超過50%。”

隨著臨床試驗的深入，朱軍對澤布替尼的信心與日俱增，“療效很明顯，安全性也好。”

“FDA核查十分認真，通過匯報、調(diào)研材料、調(diào)查病人是否符合入組條件、藥物情況后，得出的核查結(jié)論是零缺陷。這讓他們非常驚訝，打破了他們對中國藥物臨床試驗的固有看法。”宋永平說。

“澤布替尼這次獲FDA批準，基于澳洲和中國的兩個臨床試驗，尤其是中國二期臨床數(shù)據(jù)。”百濟神州總裁吳曉濱告訴記者，這讓國際藥企看到了“Made in China”的能力。

吳曉濱說，過去跨國公司把中國放到全球試驗里，是為了能在中國加速審批，他相信一兩年后，這些跨國藥企會意識到，把中國放到全球試驗中能極大加快全球獲批速度。

當11月15日整個醫(yī)藥圈都為澤布替尼FDA獲批而激動時，汪來顯得十分冷靜，他在朋友圈轉(zhuǎn)發(fā)消息并寫道：“中國制藥走向了世界，中國臨床走向了世界，這個事情是必然會發(fā)生的，只不過百濟神州很幸運，我們做到了第一個。”

零的突破，僅僅是個開始。無論是澤布替尼適應癥擴充，還是更多新藥研發(fā)，更大的挑戰(zhàn)還在前面。挑戰(zhàn)就會帶來機遇，汪來、王志偉、閆小軍等人期待，能有更多的中國藥企與他們一起，抓住機遇，迎接挑戰(zhàn)。

【編輯:張楷欣】

[責任編輯：楊凡、梁延菊]

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